umulin
Novel Approach to Treat Infertility

ウムリンの臨床研究

抗酸化作用のある特定の梅抽出物がヒト卵子にも
有益ではないか?という仮説から臨床研究が始まりました

目 次

Study 01

ニワトリ研究に見る不妊症と梅

ウムリン誕生のきっかけは特定の梅抽出物により
鶏の産卵率・卵質の向上が明らかとなったことでした。

要旨 ニワトリの生存率・産卵率・卵質向上において梅抽出物のさまざまな効能が判明

 特定の梅抽出物ウムリンを与えて育ったニワトリの生存率・産卵率の向上・卵の卵質の向上が認められ、このニワトリ、および卵は「紀州うめどり」「紀州うめたまご」としてブランド化されました。
試験では産卵率が高くなり、飼料要求率・規格外卵率はともに減っていました。鶏の健康状態が生殖機能にも及んでいると言えます。

梅有効成分添加によるニワトリの生存率

梅有効成分添加によるニワトリの生存率

精製度が高い程、生存率が向上することが分かった。

梅有用成分添加によるハウユニット推移
(180~480日齢)

梅有用成分添加によるハウユニット推移

卵の鮮度の指標で白みの盛り上がり度合いを示すハウユニット値は、日齢が 進むと低くなってくる他、夏の暑さなどによっても影響を受けます。
特定の梅抽出物を与えると老化によるハウユニット値の低下が抑えられ品質を保ちます。

梅有用成分添加による葉酸濃度の変化

梅有用成分添加による葉酸濃度の変化

特定の梅抽出物を添加したうめたまごは、葉酸濃度が30%増加しました。

 上述のように、ニワトリの生存率・産卵率・卵質向上において梅抽出物のさまざまな効能が明らかとなりました。一方、わが国で進む晩婚化にともなう不妊率の上昇は社会問題になっており、抗酸化作用のある梅がヒト卵子にも有益ではないか?という仮説からヒトを対象とした研究がスタートすることとなります。

出典:宇都宮洋才博士研究資料

Study 02

レディースクリニックでの臨床試験

特定の梅抽出物による卵子老化抑制に関する
試験内容とメカニズムについてご紹介します。

要旨 梅抽出物が酸化ストレスから保護することで、卵子の老化を防ぎ受精率の上昇に寄与

 晩婚化に伴ない、不妊率は上昇の一途をたどり、不妊に悩む夫婦は6組に1組と言われています。不妊治療に取り組む患者の高齢化も進み、加齢に伴う卵子の老化、卵子数の減少が無視できない問題となっており、不妊治療の大きな障害となっています。
 卵子の老化は酸化ストレス(卵子の錆びつき)によるところが大きいとされています。
 良好な卵子が得られないと、体外受精-胚移植・顕微授精による生殖補助医療(ART)でも妊娠できない事例が増えることから、良好な卵子を得ることが何より大切であると言えます。
 抗酸化作用のある特定の梅抽出物umulinがヒトの卵子の老化対策にも有益ではないか?という仮説から、レディースクリニックとの共同研究が始まりました。

宇都宮レディースクリニック

臨床試験が行われた不妊治療専門クリニック

研究の背景

加齢による卵子数と不妊率

加齢による卵子数と不妊率

女性の生殖能力は20代後半から低下し始め、30代後半になると加速度的に低下します。

ART妊娠率・生産率・流産率2014

ART妊娠率・生産率・流産率2014

加齢とともに妊娠率は低下し、流産率は上昇します。

 梅抽出物を投与することで加齢による酸化ストレス(卵子の錆びつき)を抑制し、良好な卵子を育て、妊娠率の向上に役立てられないかとの観点から臨床研究が始まりました。

対象・方法

以前から当院や他院でARTを施行し、良好胚の得られない反復不成功例 18 例(33歳~43歳、平均年齢 39.2 歳 )に対して、DHEA(dehydroepiandrosterone)を 50mg/day でART周期の2か月前から連日投与し、IVFまたはICSIを施行しました。上記 18 例のうちDHEAを服用後も妊娠に至らなかった症例のうち同意の得られた 9 例に対し、DHEA 50mg/day と脱塩濃縮梅酢(梅:UMULIN®) 12ml/day をART周期前の2か月間服用させ、IVFまたはICSIを施行しました。何も服用しなかった周期とDHEA服用周期、DHEAと梅服用周期、それぞれの採卵前HCG投与日の血清 estradiol(E2) 値、採卵数、受精率、妊娠率について検討しました。

治療成績

症例数・表
採卵数

各投与段階前の平均採卵数と血清エストラジオール値は治療周期が経過するため減少していることが確認されました。

受精率

受精率では無添加よりもDHEA、DHEAのみよりもDHEA&梅抽出物(ウムリン)のほうが有意に高くなりました。

細胞の変性1

無添加周期では顆粒膜細胞の変性、細胞死が見られた一方、DHEA&梅抽出物周期では顆粒膜細胞がき れいなまま推移しました。

細胞の変性2

同一人物の顆粒膜細胞。無添加周期では変性胚が見られた一方、DHEA&梅抽出物周期では顆粒膜細胞が正常化して受精卵も良好に発育しました。

梅単独周期の臨床研究も進行中

10症例:29歳~41歳(平均年齢 35.6歳) に対し治療周期の2か月前から梅(梅:UMULIN®) 12ml/day を投与の後、体外受精を施行しました

10症例中6例が妊娠成立、4例が無事出産成功

結果・考察

  • 難治性不妊患者にDHEAと梅を投与することにより平均受精率、妊娠率が有意に向上しました。
  • 梅投与によりDHEA単独投与で妊娠しなかった9症例中5症例に妊娠が成立しました。
  • 別の不妊患者集団でも梅単独で10症例中6例に妊娠成立しました。

難治性不妊患者に対して梅を投与することにより卵の質が改善し不妊治療成績を改善させる可能性があることが示唆されました。

梅抽出物による卵子の老化抑制メカニズムの考察

卵子の老化抑制メカニズム

通常、卵子の成長に重要な役割を果たす顆粒膜細胞は酸化ストレスによりアポトーシスを起こしますが、梅抽出物はこれを保護する働きがあると考えられます。

梅成分3,4-DHBAを用いて酸化ストレスによる細胞死に対する効果を検討

酸化ストレスによる細胞死に対する効果を検討1
酸化ストレスによる細胞死に対する効果を検討2

梅から単離・同定した梅成分 3,4-DHBA は DNA 酸化損傷を抑制することが明らかとなりました。

酸化ストレスによる細胞死に対する効果を検討3

さらに梅成分 3,4-DHBA は細胞死を抑制することが明らかとなりました。

 上述のように、梅抽出物に含まれる 3,4-DHBA は酸化ストレスによるアポトーシスを抑制し顆粒膜細胞を細胞死から保護することで卵子の老化を防ぎ受精率の上昇に寄与することが示唆されています。これは 3,4-DHBA の強い抗酸化作用によると推察されます。
 また、3,4-DHBAはエストラジオール分泌を促進することにより、顆粒膜細胞と密接にかかわる卵の質の向上に寄与している可能性が示唆されています。
 臨床試験後も、現場では研究が続いており、現在200を超える症例データが蓄積されております。

出典:宇都宮洋才博士研究資料

Study 03

モニター飲用試験

生理日管理アプリ「ラルーン」を運営する株式会社エイチームウェルネスの協力を得て
実施した臨床試験において、「ウムリン」飲用前後の卵子の状態を検証しました。

要旨 ウムリン飲用後、モニターの80%の採卵結果に良い影響を確認

■第一回ラルーン×ウムリン飲用試験

第一回ウムリン飲用試験

対象・方法

「ラルーン」アプリにて、過去に1 回以上採卵経験があるなどの要件を満たす20 名のモニターを募集、2022 年10 月~ 2023 年1 月まで各自の採卵スケジュールに合わせてウムリン24ml/day を1~3 ヶ月間飲用し、前後の採卵データを提出依頼しました。(22 名依頼のうち2 名は採卵中止となり、最終参加者は20 名)

※何らかの良い影響…受精卵・胚盤胞のグレードが上がった、採卵数が増えた、凍結胚が増えた、卵の育ちが早くなった、変性卵が減ったなど

結果

モニター1 | 低AMH だが最終的にグレード良好

<不妊治療歴>
自己流タイミング半年、不妊専門クリニックにて男性不妊判明し、体外受精新鮮胚、凍結胚、凍結胚全て陰性

採卵日2022 年7 月(採卵時26 才)
採卵数4 個(新鮮胚移植1、凍結2、空砲1)
5AB、4AA

採卵日2022 年10 月(採卵時26 才)
ウムリン飲用期間 1 ヶ月
採卵数5 個
5AB が4 個、変性卵1

モニター2 | 飲用前は空胞 今回は一つ凍結

<不妊治療歴>
体外受精から始めて5年目。今年の8月amh0.26となり、始めたときは1.??あったが1を切ってしまう。

採卵日① 2022年9月(採卵時44才)
受精はしたが、育ちませんでした。
採卵日② 2022年10月(採卵時44才)空胞のみ

採卵日2022年12月(採卵時45才)
ウムリン飲用期間 3ヶ月
採卵数2個
4BB 胚盤胞まで育ち、凍結

モニター3 | 今までは半分が変性卵、今回はゼロ

<不妊治療歴>
自己流1年、タイミング7回、人工授精7回、顕微受精1回

採卵日2022年5月(採卵時34才)
採卵数12個(うち、変性卵7個)
拡張胚盤胞BC

採卵日2022年10月(採卵時35才)
ウムリン飲用期間 10日ほど
採卵数11個(うち、成熟卵4、未成熟卵7、変性卵0)
グレード4CB(変性卵なし)

モニター4 | 1ヶ月飲用後の採卵個数は変わらず

<不妊治療歴>
病院で体外受精(2回目以降は顕微授精)を開始し、採卵10回、移植6回。このうち1回で稽留流産。

採卵日2022年9月(採卵時40才)
採卵数1個
G1初期胚

採卵日2022年10月(採卵時40才)
ウムリン飲用期間 1ヶ月
採卵数1個
初期胚4分割、グレード2

モニター5 | 前回より大きく良化

<不妊治療歴>
自己流タイミング5ヶ月、タイミング法3回、人工授精5回、採卵1回、移植1回

採卵日2022年8月(採卵時34才)
採卵数18個(うち変性卵1個)
Day3胚 8分割 グレード1 1個 

採卵日2022年10月(採卵時35才)
ウムリン飲用期間 1ヶ月
採卵数18個(変性卵もあり)
4AA1個 4BB3個

モニター6 | 採卵数・凍結胚が増加

採卵日2022年8月(採卵時41才)
採卵数4個
4BB 1個 

採卵日2022年10月(採卵時41才)
ウムリン飲用期間 1週間
採卵数5個
4CC 1個・4AB 1個・4BC 1個

モニター7 | 総合評価がDからCに上がり、妊娠判明

採卵日2022年4月(採卵時39才)
採卵数2個
胚盤胞 D1個  分割胚1個 

採卵日2022年11月(採卵時40才)
ウムリン飲用期間 1ヶ月
採卵数4個
胚盤胞 C 1個  分割胚1個

モニター8 | 20日飲用後の採卵で採卵数増も

<不妊治療歴>
病院でタイミング2ヶ月、人工授精6回、顕微受精10回

採卵日2022年9月(採卵時44才)
採卵数1個
AB 1個 

採卵日2022年10月(採卵時44才)
ウムリン飲用期間 20日ほど
採卵数3個
胚盤胞にならず

モニター9 | もともと半数が変性卵 今回は受精せず

<不妊治療歴>
通院は2年半ほど、採卵回数10回以上で全て顕微授精、ほとんどが5〜8割くらいの確率で変性卵。新鮮胚移植5回以上、凍結胚移植6回以上

採卵日2022年3月(採卵時34才)
採卵数7個 顕微授精し、5個受精
8分割グレードⅡa 

採卵日2022年12月(採卵時35才)
ウムリン飲用期間 1.5~2ヶ月
採卵数2個
受精卵なし

モニター10 | 採卵数が増え変性卵もなくなる

<不妊治療歴>
自己流タイミング一年、採卵三回、顕微授精五回

採卵日2021年12月(採卵時36才)
採卵数3個(うち変性卵1個)
8分割グレードⅡB 1個、グレード3.5BB 1個 

採卵日2022年11月(採卵時37才)
ウムリン飲用期間 2ヶ月
採卵数5個(変性卵なし)

モニター11 | 今まではなかなか受精まで行かなかったが

<不妊治療歴>
3年 タイミングから、人工受精4回、9ヶ月おやすみして、今年の3月から体外受精(顕微授精)採卵1回 移植1回

採卵日2022年5月(採卵時42才)
採卵数2個 グレード不明
新鮮胚、初期胚移植でグレードは不明 

採卵日2022年12月(採卵時42才)
ウムリン飲用期間 約1ヶ月半
採卵数5個(変性卵なし)
G3 4個

モニター12 | 100点の受精卵

<不妊治療歴>
自己流タイミング1年、通院 タイミング3回、人工授精 6回、体外受精 採卵1回 胚移植2回

採卵日2022年7月(採卵時42才)
採卵数3個(うち変性卵1個)
4ABが1個、4BBが1個 

採卵日2022年12月(採卵時42才)
ウムリン飲用期間 3ヶ月
採卵数1個
4AA 1個 変性卵1個

モニター13 | 今までで一番成長が早い

<不妊治療歴>
顕微授精2年

採卵日2022年6月(採卵時42才)
採卵数4個
4D  1個

採卵日2022年12月(採卵時42才)
ウムリン飲用期間 1.5ヶ月
採卵数2個

モニター14 | 採卵数が増加・グレードも良化

<不妊治療歴>
病院で2020年12月から体外授精で奮闘中

採卵日2022年9月(採卵時40才)
採卵数1個
4AC 1個

採卵日2023年1月(採卵時40才)
ウムリン飲用期間 3ヶ月
採卵数3個(うち変性卵1個)
Day4 morula(グレードⅡb)、Day5胚盤胞4AB

モニター15 | 採卵数は6個とそこそこ

<不妊治療歴>
不妊治療歴5年(子宮内膜症)、自己流タイミング数回、人工授精3回、チョコレート嚢胞摘出手術(左右)、自己流タイミング数回、採卵2回(受精卵4個.2個)、移植6回、6回目で妊娠、心拍確認後6週目で流産

採卵日2022年5月(採卵時34才)
採卵数5個
4AA 1個・4BB1個

採卵日2022年11月(採卵時34才)
ウムリン飲用期間 2ヶ月
採卵数6個、受精卵1個

モニター16 | 胚盤胞まで育たず

<不妊治療歴>
自己流タイミング 2年、病院タイミング 3回、人工受精 4回、体外受精 1回

採卵日2022年8月(採卵時40才)
採卵数10個(うち変性卵2個)

採卵日2022年11月(採卵時40才)
ウムリン飲用期間 2ヶ月
採卵数4個(うち変性卵1個)
5日目 胚盤胞無し

モニター17 | 複数卵子が採れるように

<不妊治療歴>
自己流タイミング1年、地元クリニックでタイミング半年、地元クリニックで人工授精6回、転院→体外受精5回、顕微授精10回

採卵日2022年10月(採卵時41才)
採卵数2個
1つは2日目胚移植のため4分割期胚G2 空胞率が高め、胚盤胞になる割合も低い。分割が途中で止まってしまう。

採卵日2022年11月(採卵時41才)
ウムリン飲用期間 1ヶ月
採卵数3個
4細胞期胚と3細胞期胚

モニター18 | 胚盤胞まで育ったので良くなった

<不妊治療歴>
自己流タイミング1年、病院人工受精5回、採卵8回、胚移植8回、妊娠1回、9周流産 合計4年

採卵日2022年2月(採卵時37才)
採卵数1個
胚盤胞至らず

採卵日2023年1月(採卵時37才)
ウムリン飲用期間 3ヶ月
採卵数2個
4BC1個、未熟卵1個

モニター19 | 今までと違い胚盤胞に至った

<不妊治療歴>
自己流タイミング6ヶ月、病院タイミング6ヶ月、人工授精4回、転院後体外受精採卵2回、移植3回 転院後、人工授精1回、体外受精採卵2回、移植2回

採卵日2022年9月(採卵時31才)
採卵数 7個(うち変性卵1個)
移植胚Day2胚のグレードはⅡa
胚盤胞にならず卵の質がよくないので困っている。

採卵日2023年1月(採卵時31才)
ウムリン飲用期間 2ヶ月
採卵数 16個(うち変性卵1個)

モニター20 | 4個中2個受精

<不妊治療歴>
タイミング1年、人工受精6回、体外受精2回(1度胎嚢確認出来たがその後流産、2回目は着床せず)

採卵日2020年11月(採卵時34才)
採卵数7個(うち変性卵3個)
3bb1個

採卵日2023年2月(採卵時35才)
ウムリン飲用期間 3ヶ月
採卵数 6個
2個は未熟卵 4個中2個受精